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La singular construcción arquitectónica donde se ubica actualmente el Museo Franz Mayer tiene una historia de más de 400 años, en la que se le ha dado diferentes usos, pero la misma importancia.
El primer uso de este edificio fue a mediados del siglo XVI donde se le conocía como la Casa del Peso de la Harina, una alhóndiga que se utilizaba para almacenar harina.
En 1586, se fundó el Hospital de los Desamparados que quedó a cargo de la orden de San Juan de Dios en 1604 quienes se encargaron de adaptar la icónica estructura arquitectónica denominada como “de tipo hospitalaria conventual”, en la que se conectó con la Iglesia de San Juan de Dios hacia el coro y la sacristía.
200 años después, el edificio pasa a manos del Ayuntamiento de la Ciudad de México, quienes expulsan a las órdenes religiosas del recinto.
Tiempo después, Maximiliano de Habsburgo decretó la creación de un Instituto de Sanidad en las instalaciones del hospital que ofrecía atención a prostitutas, especializándose en el tratamiento de enfermedades venéreas.
En 1931 es declarado monumento histórico y en 1981 el Gobierno Federal concesionó el Antiguo Hospital de San Juan de Dios al Fideicomiso Cultural Franz Mayer rescatando al monumento del derrumbe.
Un año más tarde, el monumento queda preparado y a disposición para la apertura del Museo Franz Mayer, el cual ha logrado captar la atención de los visitantes debido a su estructura arquitectónica que continúa teniendo la esencia original del edificio.
